Una nueva terapia CAR-T ‘engaña’ a las células para mejorar la supervivencia del cáncer infantil más frecuente

Un equipo internacional del Instituto de Investigación contra la Leucemia Josep Carreras y el Hospital Universitario 12 de Octubre – Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO), en colaboración con la Universidad de Salamanca, el Hospital Clínic y otras instituciones españolas y europeas, investigan una nueva esperanza contra la leucemia linfoblástica aguda de células B (LLA-B).

Se trata de un tipo de cáncer de la sangre muy agresivo y potencialmente mortal. Es el cáncer infantil más común, en concreto representa el 35 % de los casos pediátricos, pero puede afectar a personas de cualquier edad.

La terapia con células CAR-T ha mejorado significativamente el pronóstico de los pacientes con LLA-B, pero se siguen produciendo recaídas en más del 50 % de los casos, dejando a muchos con opciones de tratamiento limitadas.

La recaída es uno de los principales retos en el tratamiento de la leucemia linfoblástica aguda de células B (LLA-B). Una de las cuestiones clave que se investiga es por qué las células CAR-T, que son un medicamento vivo, a veces no responden ante las células cancerosas, incluso cuando están presentes. 

Una de las cuestiones clave que se investiga es por qué las células CAR-T, que son un medicamento vivo, a veces no responden ante las células cancerosas, incluso cuando están presentes. 

El equipo de investigación ha estudiado la interacción entre el tumor y las células inmunitarias, incluidas las CAR-T, y ha encontrado una pista muy prometedora. Los investigadores han estudiado la interacción entre el tumor y las células inmunitarias, incluidas las CAR-T, y ha encontrado una pista muy prometedora.

El estudio ha sido liderado por Aïda Falgàs, Rodrigo Lázaro-Gorines y Samanta Romina Zanetti, bajo la supervisión de Pablo Menéndez, Clara Bueno y Luis Álvarez-Vallina.

"Interruptores de apagado"

El estudio, publicado en la revista científica Blood, muestra que los tumores de LLA-B podríanaprovecharse de los mecanismos naturales de defensa del organismo, en concreto de las vías de puntos de control inmunitario.

Estas vías actúan como “interruptores de apagado” e indican a las células inmunitarias que detengan su actividad una vez que la infección o la amenaza han sido eliminadas. Sin embargo, los tumores pueden secuestrar este sistema, y con ello evitar que el sistema inmunitario los ataque.

Se ha descubierto que las células leucémicas en recaída presentan niveles anormalmente elevados de galectina-9, un ligando que forma parte del sistema de puntos de control inmunitario.

Por otro lado, las células CAR-T expresan altos niveles de TIM-3, un receptor que normalmente interactúa con la galectina-9 para suprimir la actividad inmunitaria. El tumor se serviría de esta interacción para "apagar" las células CAR-T, lo cual permite que el cáncer persista.

Para abordar este problema, el equipo de investigación probó un enfoque innovador: creó un ligando TIM-3 falso, una versión soluble de la proteína TIM-3, que bloquea la interacción entre el ligando y el receptor. La idea es que este ligando falso impida que el tumor desactive las células CAR-T, sin afectar directamente a su actividad inmunitaria.

En pruebas de laboratorio, con ratones modificados genéticamente que portaban células humanas de LLA-B, los resultados fueron prometedores. Las células CAR-T diseñadas para secretar el ligando TIM-3 falso mostraron una mayor eficacia contra la leucemia y una persistencia prolongada en el organismo.

Aumentar la eficacia de las CAR-T

Aunque aún se encuentra en fase preclínica, esta investigación es un primer paso importante para mejorar los tratamientos en pacientes con LLA-B. Su objetivo es aumentar la eficacia de la terapia CAR-T y reducir las recaídas, dos de los principales desafíos a los que se enfrentan los pacientes que reciben estos tratamientos.

Este enfoque, destacan los investigadores, también podría allanar el camino para el desarrollo de “células CAR-T blindadas” y ampliar el potencial de la terapia para el tratamiento de tumores sólidos en el futuro.